Référence : Current Biology 2021. — PMC8764911 · DOI 10.1016/j.cub.2021.02.010 Type : Article de recherche original · Plante : Cataire · Propriété → Répulsif insectes Accès : ⭐ libre (CC BY 4.0) → texte intégral traduit Fidélité : traduction intégrale et fidèle du texte des auteurs. Appels [n] omis ; figures/tableaux « [ ] ».
La cataire (Nepeta cataria) est une herbe de jardin commune, bien connue pour ses effets euphorisants et hallucinogènes sur les chats domestiques, pour ses propriétés médicinales, ainsi que pour sa puissante action répulsive sur les insectes. Les extraits de cataire ont été proposés comme une alternative naturelle aux répulsifs d’insectes synthétiques, tels que le N,N-diéthyl-3-méthylbenzamide (DEET), mais on ne sait pas comment la cataire déclenche l’aversion chez les insectes. Ici, nous montrons que, tant chez les mouches Drosophila melanogaster que chez les moustiques Aedes aegypti, le principal médiateur de la répulsion par la cataire est le récepteur d’irritation chimique TRPA1, largement conservé. In vitro, l’extrait de cataire comme son principe actif, la népétalactone, peuvent activer directement TRPA1 de la mouche et du moustique. In vivo, les mutants TRPA1 de D. melanogaster et d’Ae. aegypti ne sont plus repoussés par la cataire ni par la népétalactone. Fait intéressant, nos données montrent que certains variants de TRPA1 de la mouche et du moustique — mais pas tous — sont des cibles de la cataire. De plus, contrairement à l’agoniste TRPA1 à large spectre qu’est l’isothiocyanate d’allyle (AITC) (un principe actif des gaz lacrymogènes et du wasabi), la cataire n’active pas le TRPA1 humain. Nos résultats appuient l’usage de la cataire et de la népétalactone comme irritants sélectifs des insectes et suggèrent que, malgré la large conservation de TRPA1, le TRPA1 des insectes peut être ciblé pour le développement de répulsifs sûrs.
L’herbe eurasienne cataire (Nepeta cataria ; [ ]) est bien connue pour ses effets euphorisants et hallucinogènes sur les chats. Cette plante a, en outre, une longue histoire d’usage en médecine par les plantes, remontant peut-être au Néolithique final. Pline l’Ancien (23-79 apr. J.-C.) mentionne de nombreux usages médicinaux de Nepeta dans son Naturalis Historia, et le Bald’s Leechbook du IX{e} siècle rapporte la cataire comme efficace contre tout, depuis la possession (mêler les feuilles à de la bière, chanter 12 messes) jusqu’aux douleurs de l’épaule (piler les feuilles dans de la bière, boire près du feu). Bien que beaucoup, voire la plupart, de ces propriétés curatives revendiquées restent à vérifier (ou à réfuter), la cataire semble bel et bien avoir une influence positive sur le bien-être humain, produisant une sensation apaisante et calmante. Aux invertébrés, en revanche, la cataire paraît vraisemblablement moins bénigne, car de nombreux taxons d’insectes réagissent par l’évitement lorsqu’ils sont confrontés à ses extraits ([ ] ; [ ]). Cette propriété bien connue de la cataire explique la longue histoire de son usage comme répulsif d’insectes. Par exemple, dans le Speculum botanicum de Johannes Franck datant de 1638, le premier ouvrage botanique complet de Suède, la cataire est mentionnée sous le nom de lössegräs, un nom également utilisé plus tard par Carl von Linné.
Lössegräs peut se traduire librement par « herbe à poux » (où « poux » désigne probablement toutes les petites créatures importunes), en allusion à son usage comme répulsif d’insectes. Bien que probablement employée depuis des millénaires pour tenir à distance les invertébrés gênants, la cataire n’a été que plus récemment explorée de façon systématique comme répulsif d’insectes potentiel, saluée comme une alternative naturelle aux produits chimiques synthétiques qui dominent le marché. De nombreuses études ont rapporté des résultats prometteurs ([ ]), la cataire soutenant même favorablement la comparaison, dans certaines études, avec l’actuel répulsif de référence contre les moustiques, le DEET (N,N-diéthyl-3-méthylbenzamide). L’effet de la cataire tant sur les chats que sur les insectes a été attribué à une classe d’iridoïdes structurellement très apparentés, un type de monoterpénoïde, et en particulier à deux isomères de la népétalactone (E,Z et Z,E), qui constituent généralement jusqu’à 80 % des extraits de cataire ([ ]). Il a été suggéré que les iridoïdes de la cataire activent la voie µ-opioïde du chat, déclenchant ainsi les systèmes de récompense du cerveau ; en revanche, la raison pour laquelle les insectes sont fortement repoussés par la cataire demeure inconnue.
Pour commencer à étudier le mécanisme moléculaire de l’action de la cataire, nous avons établi une série de tests de laboratoire afin de quantifier sa répulsion sur les invertébrés. Nous avons d’abord réexaminé une affirmation attribuée à Pline, à savoir que la cataire repousse les scorpions. Nous avons laissé des scorpions individuels (Heterometrus cyaneus) choisir entre deux pots servant de cachettes, dont l’un contenait de la cataire. Les scorpions (n = 4) ont tous choisi le pot contenant la cataire, sans manifester de détresse apparente (données non présentées). Dans ce cas, nous concluons que Pline a peut-être été mal informé (mais notons que la plante que Pline appelle Nepeta pourrait être une herbe tout à fait différente). Ensuite, nous avons répété une expérience plus récente sur la cataire réalisée sur des fourmis par Thomas Eisner en 1964. Nous avons introduit des fourmis Formica rufa isolées dans une arène ouverte et leur avons présenté le choix entre deux grillons domestiques morts (Acheta domesticus), dont l’un avait été enduit d’extrait de cataire. Le comportement exploratoire des fourmis (enregistré pendant 1 min après l’introduction dans la chambre) a confirmé que les fourmis évitent bel et bien fortement le grillon imprégné de cataire ([ ]). Les fourmis et les scorpions n’offrant qu’un accès expérimental limité, nous avons ensuite testé l’effet de la cataire sur la mouche du vinaigre commune Drosophila melanogaster à l’aide d’un test de ponte bien établi. Là encore, la cataire a agi comme un agent aversif, tout comme un mélange racémique de népétalactone E,Z et Z,E, les principaux composants iridoïdes de la cataire ([ ]), désigné ci-après simplement par « népétalactone ». Nous avons ensuite évalué l’effet de la cataire sur le comportement de prise de sang des moustiques de la fièvre jaune (Aedes aegypti) et du paludisme (Anopheles gambiae). On a offert aux moustiques un choix entre deux mangeoires à membrane recouvertes de chaussettes de nylon portées, dont l’une avait été traitée à l’extrait de cataire. Nos résultats démontrent que les deux espèces ont fortement évité de prélever du sang sur les mangeoires recouvertes de chaussettes traitées à la cataire ([ ] ; noter que, comme attendu, les moustiques ont aussi évité les mangeoires traitées à la népétalactone ; [ ]). Pour approfondir l’évaluation de l’effet de la cataire sur le comportement du moustique, nous avons alors testé la cataire dans un test modifié d’accès contraint à la nourriture.
Les moustiques Aedes ont montré une aversion robuste envers une main humaine enduite de cataire ([ ]). Ensemble, ces résultats confirment que la cataire (et la népétalactone) fonctionnent bel et bien comme des dissuasifs alimentaires pour les moustiques hématophages. Il a également été suggéré que la cataire fonctionne comme un répulsif spatial. Pour tester cette hypothèse, nous avons d’abord évalué l’effet de la cataire dans un test de réponse à proximité immédiate, où les moustiques sont à courte portée du stimulus, mais pas en contact direct. Dans ce test, tant Ae. aegypti qu’Anopheles coluzzii ont manifesté de l’aversion, mais l’ampleur de l’effet sur les deux espèces différait, Anopheles réagissant à la fois plus fortement et plus rapidement à la présence de cataire ([ ]). Dans un test d’olfactomètre à un seul port (uniport), cependant, les moustiques Aedes ont été robustement repoussés par la cataire à courte distance et ont montré un vol réduit vers l’amont, en direction d’un bras humain exposé traité à la cataire ([ ]). En résumé, nos résultats confirment que la cataire peut être considérée comme un répulsif ainsi que comme un dissuasif alimentaire pour les moustiques Aedes et Anopheles. L’effet de la cataire ne nécessite pas de contact direct, car une courte portée suffit à induire un comportement aversif. Nos données confirment aussi que la cataire est aversive tant pour les fourmis Formica que pour les mouches Drosophila dans des tests comportementaux conçus pour reproduire une exposition potentiellement pertinente chez ces espèces (respectivement la recherche de nourriture et la ponte).
Comment la cataire (et la népétalactone) peut-elle repousser une gamme aussi large d’espèces d’insectes ? Nous avons raisonné que, compte tenu de la diversité des taxons concernés ([ ]), le récepteur pertinent de la cataire n’est vraisemblablement pas un canal olfactif spécifique accordé aux iridoïdes. Le fait que la cataire puisse agir à distance semble aussi exclure un mécanisme dépendant du contact, tel que les récepteurs gustatifs des composés amers. Au contraire, le récepteur d’irritation largement conservé TRPA1 pourrait être un bon candidat pour médier l’aversion large des insectes à la cataire. TRPA1 est assez largement exprimé dans le système nerveux des insectes, et l’activation de TRPA1 par la chaleur nocive / les espèces réactives de l’oxygène et les produits chimiques irritants déclenche rapidement de robustes réponses d’échappement. De plus, de petites molécules réactives et les huiles essentielles végétales peuvent diffuser à travers la cuticule de l’insecte (voir par ex. Tak et Isman), atteignant potentiellement les neurones somatosensoriels exprimant TRPA1 pour médier des réponses aversives. Enfin, au moins un répulsif de moustiques d’origine végétale largement utilisé — le citronellal — s’est révélé fonctionner par l’activation de TRPA1. Pour tester la possibilité que la cataire active directement le TRPA1 des insectes, nous avons d’abord utilisé l’orthologue bien caractérisé de D. melanogaster, DmTRPA1. Les TRPA1 des insectes ont des locus complexes, produisant souvent différents variants codants, tant par l’usage de différents codons d’initiation ATG que par l’épissage alternatif. Au moins quatre isoformes protéiques distinctes de TRPA1 se rencontrent chez les mouches. Ici, nous avons utilisé deux isoformes représentatives déjà bien caractérisées in vitro : TRPA1A, sensible à la chaleur, et TRPA1C, insensible à la chaleur (selon la nomenclature de Zhong et al.). Ces deux variants diffèrent par la séquence des acides aminés à l’extrémité N-terminale et par ~30 acides aminés séparant les répétitions ankyrine cytoplasmiques de la région contenant les domaines transmembranaires. Pour cette expérience, nous avons exprimé chaque variant de TRPA1 dans des cellules S2 de Drosophila en culture et réalisé une électrophysiologie en patch-clamp cellule entière ([ ]) pour mesurer les courants potentiellement induits par la cataire et la népétalactone. Nos enregistrements montrent que, dans les cellules S2, DmTRPA1C, mais pas DmTRPA1A, était aisément activé tant par la cataire que par la népétalactone ([ ]-[ ]). À titre de contrôle — et dans les mêmes conditions — les deux isoformes ont été activées par l’antagoniste TRPA1 à large spectre qu’est l’isothiocyanate d’allyle (AITC), et DmTRPA1A a aussi été activé par la chaleur ([ ]-[ ] ; données non présentées). Ensuite, nous avons entrepris de tester le TRPA1 du moustique. Un certain nombre de variants distincts de TRPA1 ont été récemment décrits chez quatre espèces de moustiques vecteurs de maladies (An. gambiae, Anopheles stephensi, Ae. aegypti et Culex pipiens pallens). On prédit que le locus génomique de TRPA1 d’Ae. aegypti code au moins 10 transcrits différents (AAEL001268RB-K ; [ ]), produisant au moins 8 variants protéiques différents (AaegTRPA1B-K). Comme chez Drosophila, les différences saillantes comprennent des domaines N-terminaux alternatifs et l’usage alternatif d’un exon interne. À partir d’une banque d’ADNc d’adulte, nous avons cloné 4 transcrits distincts de pleine longueur, correspondant à 4 des 8 variants protéiques prédits, et les avons testés in vitro ([ ]-[ ] ; voir [ ] pour les détails). Lorsqu’exprimé de façon hétérologue dans des cellules S2, seul l’un des variants d’AaegTRPA1 (AaegTRPA1G) a aisément répondu à l’huile de cataire et à la népétalactone ([ ]). AaegTRPA1G a répondu à la cataire de façon dose-dépendante et était, en outre, activé par la chaleur, ainsi que par l’AITC ([ ] et [ ]). Fait intéressant, au moins un variant protéique supplémentaire (AaegTRPA1C/K/I) a répondu à la chaleur, mais dans ce cas, nous n’avons observé aucune activation robuste par l’AITC. Nous notons que deux variants supplémentaires (AaegTRPA1F et H) n’ont pas non plus répondu ni à la cataire ni à l’AITC, mais en l’absence de fortes réponses à la chaleur, ce résultat doit être pris avec prudence, car il pourrait refléter une faible expression fonctionnelle du canal (nous notons qu’un ADNc de TRPA1 d’An. gambiae précédemment publié n’a pas produit d’expression fonctionnelle dans notre système cellulaire). Nous concluons que certains variants de TRPA1 de D. melanogaster et d’Ae. aegypti — mais pas tous — sont activés par la cataire et la népétalactone. L’activation sélective de certains variants de TRPA1 des insectes pourrait expliquer le fait que la cataire est aversive pour certaines espèces d’insectes, mais pas toutes. De plus, comme mentionné précédemment, la cataire n’est pas généralement aversive en dehors des insectes ; de façon cohérente, le TRPA1 humain n’a pas été activé par la cataire ([ ]), pas plus qu’un orthologue de planaire (SmedTRPA1 de Schmidtea mediterranea ; [ ]).
L’activation sélective de TRPA1 suffit-elle à expliquer le fort évitement de la cataire observé chez D. melanogaster et Ae. aegypti ? Pour tester cette hypothèse, nous avons d’abord réalisé des tests de ponte sur des D. melanogaster mutantes DmTRPA1. Nos résultats montrent que les mouches mutantes DmTRPA1 présentent une aversion réduite — mais non abolie — pour la cataire ([ ] et comparer à [ ]). De façon remarquable, les mutants paraissent indifférents à la népétalactone et ont librement pondu leurs œufs sur l’agar contenant de la népétalactone, un substrat que les témoins de type sauvage évitent presque totalement ([ ]). Ces résultats suggèrent que l’extrait de cataire contient des composants supplémentaires, en plus des iridoïdes, qui sont répulsifs pour Drosophila (activant peut-être des canaux olfactifs aversifs) mais que l’évitement de la népétalactone peut être expliqué par DmTRPA1. Nous nous sommes ensuite tournés vers Ae. aegypti, où un mutant AaegTRPA1 a été récemment publié, ce qui nous a permis de tester directement si l’aversion du moustique pour la cataire pouvait être — partiellement ou totalement — expliquée par l’activation du canal TRPA1 du moustique. Ici, nous avons testé des Ae. aegypti mutantes AaegTRPA1 dans trois des tests précédemment utilisés : le test de prise de sang à deux choix ; le test modifié d’accès contraint à la nourriture ; et le test d’olfactomètre uniport. De façon frappante, les moustiques mutants AaegTRPA1 n’ont manifesté aucune aversion pour la cataire dans aucun de ces tests comportementaux. Dans le test de prise de sang à deux choix, les moustiques mutants AaegTRPA1 semblaient indifférents à la cataire (comme à la népétalactone ; [ ]), des traitements qui avaient été évités par les témoins de type sauvage (voir [ ]). Dans le test d’accès contraint à la nourriture, les Aedes mutantes AaegTRPA1 ont aisément approché une main humaine imprégnée de cataire ([ ]), que les animaux de type sauvage avaient presque complètement évitée ([ ]). À titre de contrôle supplémentaire, nous avons aussi testé un autre mutant d’Ae. aegypti (un mutant Orco, chez lequel tous les récepteurs olfactifs canoniques sont rendus non fonctionnels, produit dans le même fond génétique), qui a répondu normalement à la cataire dans ces tests ([ ] et [ ]). Ainsi, même si la cataire et la népétalactone activent les neurones sensoriels olfactifs du moustique, l’entrée olfactive médiée par Orco semble ne jouer qu’un faible rôle dans la médiation de l’aversion envers les iridoïdes, du moins dans les tests employés ici. Enfin, dans le test d’olfactomètre uniport — contrairement aux témoins de type sauvage — les moustiques mutants AaegTRPA1 ont aisément approché un bras humain exposé imprégné de cataire ([ ]). En résumé, ces résultats suggèrent que la répulsion par la cataire et les iridoïdes chez les moustiques Aedes peut être expliquée par sa capacité à activer TRPA1. L’aversion aux iridoïdes diffère en conséquence de celle provoquée, par exemple, par le DEET, où de multiples voies et mécanismes sont manifestement impliqués, lesquels diffèrent en outre d’une espèce à l’autre.
Nos résultats suggèrent que, chez Drosophila, Aedes et vraisemblablement de nombreuses autres espèces d’insectes, les puissants effets aversifs de la cataire sont largement médiés par l’activation du récepteur d’irritation conservé TRPA1 par les iridoïdes. On a traditionnellement pensé que les répulsifs d’insectes activaient (ou interféraient avec) les cascades de transduction olfactive et/ou gustative des insectes, mais nos résultats s’ajoutent à un ensemble de données suggérant que les composés défensifs des plantes ciblent aussi le récepteur d’irritation des invertébrés TRPA1. Fait intéressant, malgré la large conservation de TRPA1 dans une variété d’embranchements, tous les animaux ne sont pas repoussés par la cataire. Comme on le sait bien, les chats adorent la cataire, et d’autres vertébrés ne sont pas connus pour trouver la cataire aversive, en cohérence avec notre observation que le TRPA1 humain n’est pas activé par la cataire. En effet, tous les insectes eux-mêmes ne sont pas repoussés par la cataire. Le puceron du soja (Aphis glycines), par exemple, utilise la Z,E-népétalactone comme composant phéromonal, et les chrysopes vertes (Neuroptera : Chrysopidae) sont attirées par ce composé, peut-être parce que leurs larves se nourrissent de pucerons. Les pucerons sont d’ailleurs aussi des ravageurs bien connus de la cataire. Nos résultats démontrent que, même au sein d’une même espèce d’insecte, les TRPA1 semblent s’être diversifiés en variants sensibles et insensibles à la cataire. D’un point de vue évolutif, il est intéressant que — nonobstant la fonction fondamentale de TRPA1 dans les neurones nociceptifs — les locus de TRPA1 des insectes apparaissent bien plus complexes que leurs homologues des vertébrés, codant une multitude de variants aux sensibilités chimiques différentes. Dans son article de 1964, Eisner spécule que la raison d’être des iridoïdes est de défendre les plantes contre les insectes phytophages, une explication qui vaut vraisemblablement pour d’autres répulsifs d’insectes naturels. Il est tentant de spéculer que la diversification de TRPA1 chez les insectes est le résultat d’une course aux armements évolutive entre les insectes et les mécanismes de défense chimique des plantes. Notre travail démontre comment les iridoïdes de la cataire fonctionnent comme de puissants répulsifs d’insectes naturels parce qu’ils activent le TRPA1 des insectes, un ancien récepteur des produits chimiques nocifs et irritants — expliquant à la fois le puissant effet aversif de la cataire et son large spectre de cibles insectes. D’autres expériences révéleront le mécanisme moléculaire à l’origine de l’activation sélective de certains variants de TRPA1, mais pas de tous. Pourtant, le fait que la cataire active un certain nombre de variants de TRPA1 des insectes, combiné à l’observation que la cataire paraît inefficace envers le TRPA1 des vertébrés (et humain en particulier), appuie l’idée que cette propriété pourrait être exploitée davantage pour concevoir des répulsifs d’insectes sélectifs d’une classe, voire d’un groupe.
Mécanisme et portée — La cataire (Nepeta cataria) repousse un large éventail d’insectes (mouches, moustiques Aedes et Anopheles, fourmis) parce que son iridoïde actif, la népétalactone (isomères E,Z et Z,E, jusqu’à 80 % de l’extrait), active directement le récepteur d’irritation TRPA1 des insectes — le même canal qui répond à la chaleur nocive et aux irritants comme l’AITC (wasabi, gaz lacrymogène). L’effet ne requiert pas de contact direct (répulsif spatial + dissuasif de piqûre). Preuve génétique forte : les moustiques Ae. aegypti et mouches mutants dépourvus de TRPA1 perdent toute aversion pour la cataire et la népétalactone. Sélectivité clé : seuls certains variants de TRPA1 sont activés (d’où l’effet variable selon les espèces), et le TRPA1 humain n’est PAS activé — d’où l’intérêt d’un répulsif naturel sûr, alternative au DEET. Niveau de preuve : élevé (in vitro par électrophysiologie + in vivo par mutants génétiques, plusieurs tests comportementaux convergents). Réserve : études sur insectes modèles de laboratoire, pas d’essai d’efficacité de terrain sur l’humain dans cet article.
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