Référence : Drugs R D 2014. — PMC4269819 · DOI 10.1007/s40268-014-0065-5 Type : essai clinique randomisé, contrôlé par placebo, croisé et en double aveugle · Plante : Lavande vraie · Propriété → Sécurité & interactions Accès : ⭐ libre (open access) → texte intégral traduit. Fidélité : traduction intégrale et fidèle du texte des auteurs. Appels [n] omis ; figures/tableaux « [ ] ».
Objectif Silexan est une préparation orale d’huile de lavande dont l’efficacité anxiolytique est démontrée. Étant donné la forte prévalence de l’anxiété et de l’agitation chez les femmes jeunes, les contraceptifs oraux et Silexan seront probablement administrés conjointement.
Méthodes Une étude croisée en 2 périodes, randomisée et en double aveugle, a été menée afin d’étudier les effets de Silexan sur la pharmacocinétique et la pharmacodynamie de Microgynon®, un contraceptif oral combiné contenant 0,03 mg d’éthinylestradiol (EE) et 0,15 mg de lévonorgestrel (LNG), chez des femmes adultes, fertiles et en bonne santé. Durant 2 cycles consécutifs de 28 jours, le contraceptif oral a été administré pendant 21 jours, en association avec 1 × 160 mg/jour de Silexan ou un placebo. Les profils de concentration plasmatique de l’EE et du LNG en fonction du temps ont été obtenus au jour 18 ± 1, jusqu’à 24 h après l’administration. Le critère principal était l’aire sous la courbe concentration–temps sur un intervalle d’administration de τ = 24 h (ASCτ) pour les concentrations plasmatiques d’EE et de LNG. Une interaction avec Silexan était formellement exclue si l’intervalle de confiance à 90 % du rapport des ASCτ lors de la coadministration de Silexan ou du placebo était compris dans l’intervalle 0,80–1,25. Les critères secondaires comprenaient la concentration maximale d’EE et de LNG (Cmax), le temps nécessaire pour atteindre la Cmax (tmax), la taille folliculaire, l’épaisseur de l’endomètre, le score de Hoogland et les concentrations sériques d’estradiol, de progestérone et de globuline liant les hormones sexuelles.
Résultats Au total, 24 femmes ont participé à l’étude (âge moyen : 27,3 ans ; indice de masse corporelle moyen : 22,2 kg/m²). Les intervalles de confiance des rapports des ASCτ et des Cmax de l’EE et du LNG se situaient dans les limites prédéfinies, indiquant l’absence d’interaction (estimations ponctuelles [Silexan/placebo] : ASCτ de l’EE, 0,97 ; du LNG, 0,94 ; Cmax de l’EE, 0,99 ; du LNG, 0,96). Pour le LNG, le tmax était légèrement retardé. Aucun critère secondaire n’a indiqué une quelconque altération de l’efficacité contraceptive.
Conclusions La coadministration de Silexan n’a pas affecté l’efficacité d’un contraceptif oral combiné contenant de l’EE et du LNG et a été bien tolérée.
En raison de la forte prévalence de l’anxiété et de l’agitation chez les femmes jeunes, le médicament anxiolytique à base de plantes Silexan et les contraceptifs oraux sont susceptibles d’être administrés conjointement. Il est donc important d’étudier le potentiel d’interaction de Silexan avec les contraceptifs oraux. Cet essai croisé, randomisé, contrôlé par placebo et en double aveugle a montré que Silexan n’affectait pas de manière pertinente les propriétés pharmacocinétiques d’un contraceptif oral combiné contenant de l’éthinylestradiol et du lévonorgestrel. Silexan ne diminue donc pas l’efficacité des contraceptifs oraux combinés actuellement utilisés.
Silexan est une préparation de Lavandula angustifolia destinée à l’usage oral, obtenue à partir des sommités fleuries de la plante par distillation à la vapeur d’eau et conforme à la monographie « Huile essentielle de lavande » de la Pharmacopée européenne [ ] pour tous les paramètres de qualité. Elle dépasse la définition de la qualité donnée par la monographie de la pharmacopée en ce qui concerne les éléments importants pour l’efficacité et la tolérance. Des essais cliniques contrôlés et randomisés ont démontré que Silexan est un médicament anxiolytique puissant, d’une efficacité supérieure à celle du placebo dans le trouble anxieux subsyndromique [ ]. Dans le trouble anxieux généralisé (TAG), l’efficacité de Silexan s’est révélée comparable à celle du lorazépam [ ] et au moins égale à celle de la paroxétine. Le médicament bénéficie en Allemagne d’une autorisation de mise sur le marché pour le traitement symptomatique de l’agitation liée à une humeur anxieuse, à la posologie recommandée de 80 mg/jour. Bien que Silexan soit un mélange complexe comprenant de multiples constituants, ses propriétés anxiolytiques ont été attribuées en particulier au linalol et à l’acétate de linalyle [ ].
Les troubles anxieux sont de loin les affections psychiatriques les plus fréquentes en Europe occidentale et aux États-Unis [ , ]. Leur prévalence chez les femmes est au moins deux fois supérieure à celle observée chez les hommes [ , ]. Comme la prévalence des troubles anxieux tend à diminuer plutôt qu’à augmenter avec l’âge [ ], une proportion importante des patients recherchant un traitement contre l’anxiété est constituée de femmes en âge de procréer susceptibles d’utiliser une contraception orale.
Les hormones stéroïdiennes contenues dans les contraceptifs oraux sont principalement métabolisées par hydroxylation dans le foie. Les médicaments qui induisent le système enzymatique du cytochrome P450 (CYP), notamment le CYP3A4, réduisent la biodisponibilité en augmentant le métabolisme de premier passage des stéroïdes contraceptifs oraux et peuvent donc altérer leur efficacité, entraînant des saignements intercurrents et, éventuellement, une grossesse non désirée [ , ]. Une liste complète des médicaments inducteurs du CYP a été publiée par Rendic [ ]. Ceux-ci comprennent plusieurs anticonvulsivants et antibiotiques à large spectre, la rifampicine, la griséofulvine et des médicaments antirétroviraux.
La biodisponibilité correspond à la vitesse et à l’ampleur avec lesquelles la substance active ou la fraction active est absorbée à partir d’une forme pharmaceutique et devient disponible au site d’action [ ]. À mesure que l’utilisation de préparations à base de plantes augmente dans la population générale, le potentiel d’interactions entre plantes et médicaments augmente également. Les produits à base de plantes doivent donc faire l’objet d’une évaluation de leur efficacité et de leur sécurité, notamment de leur potentiel d’interaction avec d’autres médicaments [ ]. Comme les femmes en âge de procréer utilisant une contraception orale représentent une part importante de la population cible à laquelle Silexan est destiné, il est important de déterminer si ce médicament à base de plantes peut avoir un effet sur la biodisponibilité et l’efficacité des contraceptifs oraux. Bien qu’une étude clinique n’ait montré aucune induction des enzymes CYP 1A2, 2C9, 2C19, 2D6 et 3A4 [ ], ce qui suggère qu’aucune augmentation de l’activité de métabolisation des constituants contraceptifs ne se produit lors de la coadministration de Silexan, il existe certains exemples d’inhibition des enzymes de phase II, principalement les UDP-glucuronosyltransférases (UGT), par des médicaments à base de plantes administrés conjointement, par exemple Williams et al. [ ]. Cette étude a donc été menée afin d’examiner la biodisponibilité relative de l’éthinylestradiol (EE) et du lévonorgestrel (LNG), les principes actifs du contraceptif oral combiné monophasique Microgynon®, lors de la coadministration de Silexan comparativement à l’administration du contraceptif oral seul, ainsi que tout effet atténuateur sur l’efficacité contraceptive.
L’étude a été menée sous la forme d’une étude croisée, monocentrique, randomisée, contrôlée par placebo et en double aveugle chez des volontaires en bonne santé. Son objectif principal était d’évaluer le potentiel d’interaction de Silexan avec les propriétés pharmacocinétiques de l’EE et du LNG, les principes actifs du contraceptif oral combiné Microgynon®. Un objectif secondaire important consistait à déterminer si Silexan avait un effet sur l’efficacité suppressive de Microgynon® sur le statut hormonal et ovarien.
Le protocole a été examiné et approuvé par un comité d’éthique indépendant. Tous les sujets ont fourni leur consentement éclairé écrit. Les principes des bonnes pratiques cliniques et la Déclaration d’Helsinki ont été respectés.
Les participantes à l’étude étaient des volontaires de sexe féminin, en bonne santé, non ménopausées, âgées de 18 à 38 ans — les fumeuses devaient être âgées de ≤30 ans et celles consommant plus de dix cigarettes par jour étaient exclues — et présentant un indice de masse corporelle compris entre 18 et 30 kg/m². Pour être admissibles au traitement randomisé, les participantes devaient prendre Microgynon® depuis au moins 2 cycles avant la randomisation, selon un cycle « habituel » de pilule de 28 jours, avec des hémorragies de privation pendant l’intervalle de 7 jours sans pilule. Les participantes admissibles devaient également utiliser une méthode contraceptive non hormonale en plus de Microgynon® pendant toute la durée de l’étude. Les femmes ayant accouché, avorté ou allaité dans les 3 mois précédant l’étude étaient exclues.
Pendant leur participation à l’étude, les sujets n’étaient autorisés à prendre aucun des médicaments suivants : tout médicament connu ou envisagé comme susceptible d’induire les enzymes hépatiques, par exemple la rifampicine, la dexaméthasone, les barbituriques, les anticonvulsivants et le millepertuis ; tout médicament connu pour inhiber le CYP3A4, par exemple le kétoconazole, le vérapamil, la cimétidine et les macrolides ; tout antibiotique à large spectre ; ainsi que tout traitement hormonal injectable, implantable ou à action prolongée dans les 26 semaines précédant la visite de sélection et tout contraceptif oral autre que le traitement expérimental.
Silexan était présenté sous forme de capsules molles de gélatine à libération immédiate contenant 160 mg d’huile de lavande. Un placebo d’apparence identique était disponible ; l’odeur du médicament étudié y était masquée en aromatisant les capsules avec 0,08 mg d’huile de lavande, soit 1/2 000 de la quantité d’huile de lavande contenue dans les capsules actives. Pendant le traitement randomisé, les sujets devaient prendre chaque matin une capsule de Silexan ou de placebo sans la mâcher. Une dose quotidienne de 160 mg correspond à deux fois la dose actuellement recommandée du produit commercialisé. De plus, l’efficacité élevée de Silexan à 160 mg/jour a été démontrée chez des patients atteints de TAG [ ].
Microgynon® est un contraceptif oral combiné contenant 0,03 mg d’EE et 0,15 mg de LNG dans un comprimé enrobé. Le médicament est largement utilisé dans les études d’interaction portant sur les contraceptifs oraux combinés [ , ] et a été conditionné dans son emballage commercial d’origine, portant une étiquette supplémentaire présentant les informations nécessaires à son utilisation dans un essai clinique. À compter du premier jour de chaque cycle pendant leur participation à l’étude, les sujets ont reçu pour instruction de prendre chaque matin un comprimé enrobé pendant 21 jours consécutifs, suivis d’une interruption de 7 jours ; pendant cette interruption, l’administration de Silexan ou du placebo se poursuivait.
Les participantes à l’étude devaient avoir achevé au moins 2 cycles de contraception orale par Microgynon® afin d’atteindre les conditions d’état d’équilibre. Comme le LNG se lie fortement à la globuline liant les hormones sexuelles (SHBG) dans le plasma et que l’EE induit la capacité de liaison de la SHBG, les concentrations de LNG devaient atteindre un état d’équilibre après 2 cycles. Les sujets admissibles étaient ensuite randomisés pour recevoir 2 cycles supplémentaires avec coadministration de Silexan pendant le premier cycle et du placebo pendant le second, ou inversement [ ]. Le traitement en double aveugle commençait toujours le premier jour du cycle de pilule suivant la randomisation. L’observance du traitement était contrôlée en consignant chaque prise de médicament dans un journal et en comptant les médicaments non utilisés. En outre, les concentrations plasmatiques de linalol, principal métabolite de Silexan, étaient mesurées à intervalles hebdomadaires pendant le traitement randomisé.
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Des échantillons ont été prélevés 0,5, 1, 1,5, 2, 3, 4, 6, 8 et 24 h après la prise de Microgynon®.
EE : éthinylestradiol ; LNG : lévonorgestrel ; PK : pharmacocinétique ; PL : placebo ; SIL : Silexan.
Pendant le traitement randomisé, des visites hebdomadaires étaient prévues aux jours 7, 14, 21 et 28 de chaque cycle. Pour chaque visite, un écart de ±1 jour était autorisé. En outre, des prélèvements sanguins destinés à déterminer les paramètres pharmacocinétiques (PK) de l’EE et du LNG ont été réalisés pendant 4 jours consécutifs à compter du jour 18 ± 1 de chaque cycle : chacun de ces jours, les concentrations résiduelles d’EE et de LNG étaient mesurées. De plus, des échantillons sanguins destinés à établir les profils PK ont été prélevés 0,5, 1, 1,5, 2, 3, 4, 6, 8 et 24 h après la prise de Microgynon®, du troisième au quatrième jour. Les sujets devaient s’abstenir de consommer tout aliment et toute boisson, à l’exception de l’eau, après 22 h le deuxième jour de prélèvement et recevaient des repas standardisés le troisième jour. Après la fin du deuxième cycle du traitement randomisé, un examen de suivi devait être réalisé dans un délai de 7 à 14 jours. Les échantillons ont été analysés afin de déterminer les concentrations d’EE, de LNG et de linalol à l’aide d’une méthode validée de chromatographie liquide haute performance (HPLC) couplée à la spectrométrie de masse en tandem (MS/MS) et du logiciel ConCalc for Windows (CCW ; Integ GmbH), version 1,15.
Les critères principaux d’évaluation des interactions pharmacologiques potentielles entre Silexan et le contraceptif oral combiné étaient les aires sous la courbe sur un intervalle d’administration de τ = 24 h (ASCτ), dérivées des courbes concentration–temps sur 24 h de l’EE et du LNG à l’état d’équilibre. Les critères secondaires comprenaient la concentration maximale d’EE et de LNG (Cmax), le temps nécessaire pour atteindre la concentration maximale (tmax) et les concentrations résiduelles. Des mesures de la taille des follicules ovariens ont été réalisées par échographie transvaginale lors de la sélection et à chaque visite hebdomadaire pendant le traitement randomisé, et le score de Hoogland [ ] a été déterminé pour chaque cycle de traitement comme mesure de l’activité ovarienne. Les concentrations de SHBG ont été mesurées à la fin de la troisième semaine — c’est-à-dire à la fin de la prise de Microgynon® — de chaque cycle.
L’évaluation de la sécurité et de la tolérance reposait sur les déclarations spontanées d’événements indésirables (EI), les examens physiques et les analyses biologiques de sécurité.
Après que leur admissibilité à l’essai eut été établie, les sujets ont été randomisés selon un rapport de 1:1 pour recevoir Silexan suivi du placebo, ou inversement. Une randomisation par blocs fixes a été utilisée ; toutefois, l’investigateur n’a pas été informé de la taille des blocs aléatoires avant la fin de l’essai. Un biométricien qui ne participait pas autrement à l’essai a généré le code à l’aide d’un programme informatique validé. Lors de son inclusion dans le traitement randomisé, chaque sujet recevait le plus petit numéro disponible.
Les paramètres PK ont été calculés par des méthodes non compartimentales à l’aide du logiciel Phoenix WinNonlin® (Certara, L.P., St Louis, Missouri, États-Unis). La Cmax et le tmax ont été lus directement dans les données ; l’ASCτ a été calculée selon la règle linéaire des trapèzes ; t½ = (ln 2)/λz, où la constante de vitesse terminale était calculée par régression log-linéaire ; la clairance apparente CL/f = ASCτ/dose ; et le volume apparent de distribution Vz/f = λz × CL/f/λz.
Les paramètres PK déterminés à partir des profils concentration–temps de l’EE et du LNG ont été comparés entre Silexan et le placebo à l’aide de modèles d’analyse de variance (ANOVA) comprenant comme effets principaux la séquence, le sujet au sein de la séquence, la période et le traitement. Les tests relatifs à l’ASCτ et à la Cmax ont été réalisés après transformation logarithmique, et ceux relatifs au tmax sur l’échelle originale non transformée. Les intervalles de confiance déterminés sur l’échelle logarithmique ont été rétrotransformés sur l’échelle originale.
En l’absence d’autres recommandations, l’évaluation du potentiel d’interaction pharmacologique de Silexan reposait sur la même approche que celle utilisée pour tester la bioéquivalence [ ] : l’absence d’interaction PK cliniquement pertinente entre Silexan et l’EE ou le LNG était conclue si les intervalles de confiance à 90 % des rapports des ASCτ (Silexan/placebo), déterminés à partir des modèles d’ANOVA, étaient compris dans l’intervalle d’équivalence standard de 80–125 %. Comme les intervalles de confiance des rapports des ASCτ des deux hormones devaient se situer simultanément dans l’intervalle d’équivalence prédéfini, aucun ajustement du niveau d’erreur de type I pour comparaisons multiples n’était nécessaire.
Des modèles d’ANOVA comparables ont également été appliqués à la Cmax et au tmax ; toutefois, ceux-ci ont été interprétés de manière descriptive. Pour la concentration de SHBG, un modèle d’ANOVA utilisant les mêmes facteurs a été ajusté après transformation logarithmique de la variable dépendante. Toutes les autres mesures d’interaction et de sécurité ont été évaluées à l’aide de méthodes d’analyse descriptive des données.
L’estimation de la taille de l’échantillon reposait sur l’hypothèse d’un coefficient de variation intra-individuel réel de 20 % pour ln(ASCτ), tant pour l’EE que pour le LNG. Lorsque le véritable rapport des ASCτ entre Silexan et le placebo se situe entre 0,95 et 1,05, un échantillon de 20 sujets dispose d’une puissance d’au moins 80 % pour rejeter l’hypothèse nulle prédisant une interaction entre Silexan et l’EE ou le LNG selon les critères ci-dessus. Afin de compenser les participantes qui n’achèveraient pas les deux phases du traitement, un total de 24 sujets devait être randomisé.
Entre novembre 2009 et mai 2010, 32 femmes au total ont été incluses et 24 ont été randomisées et traitées. Tous les sujets randomisés ont achevé l’étude conformément au calendrier prévu.
Tous les sujets traités ont été inclus dans l’analyse de sécurité. Deux sujets ont été exclus de toutes les analyses PK et pharmacodynamiques (PD) : l’un avait pris un médicament concomitant interdit et l’autre avait omis une dose de Microgynon®, ce qui a été considéré comme un écart majeur au protocole puisqu’il n’était pas possible d’exclure que la dose eût été oubliée le jour précédant l’établissement du profil PK. Un autre sujet a reçu par erreur les traitements expérimentaux dans l’ordre inverse de celui prévu par la randomisation ; elle a néanmoins été incluse dans toutes les analyses et évaluée selon le traitement reçu. Toutes les décisions concernant l’admissibilité des sujets aux différentes analyses ont été prises avant la levée de l’insu.
Les participantes randomisées étaient âgées de 21 à 37 ans — moyenne ± écart-type (ET) : 27,3 ± 4,1 ans — et leur indice de masse corporelle était compris entre 19,3 et 26,8 kg/m² — 22,2 ± 2,0 kg/m². Toutes les femmes étaient fertiles et avaient déjà utilisé une contraception hormonale avant leur inclusion. Toutes les participantes étaient de race caucasienne, bien que l’étude fût ouverte à tous les groupes ethniques. Neuf des 24 femmes (37,5 %) fumaient au moment de l’étude — avec un maximum autorisé de dix cigarettes par jour — et sept (29,2 %) étaient d’anciennes fumeuses ; 23 (95,8 %) consommaient occasionnellement de l’alcool. Les maladies les plus fréquentes dans les antécédents médicaux étaient la myopie — dix sujets, 41,7 % — et les céphalées — huit sujets, 33,3 %. Lors de l’examen physique réalisé à la sélection, aucun des sujets randomisés ne présentait de constatation dont on pouvait s’attendre à ce qu’elle interfère avec les procédures ou les résultats de l’étude. Il convient de noter qu’aucune des femmes ne présentait d’anomalie à l’examen gynécologique.
D’après le comptage des capsules, l’observance de Silexan ou du placebo était de 100 % chez 23 des 24 sujets. Une femme a pris une capsule supplémentaire pendant la première période de traitement et en a omis une pendant la seconde. L’analyse des concentrations plasmatiques de linalol a confirmé que toutes les participantes avaient pris Silexan conformément à la randomisation, tandis que la séquence des traitements avait été inversée chez une femme.
Parmi les 24 participantes randomisées, 22 ont pris Microgynon® conformément à la prescription. L’une a omis une dose — et a donc été exclue de toutes les analyses PK et PD — tandis qu’une autre femme a pris une dose supplémentaire pendant la coadministration du placebo — par erreur, deux comprimés à la fois.
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Principaux paramètres pharmacocinétiques (n = 22).
Moyenne ± ET, IC rétrotransformé du rapport entre les moyennes marginales géométriques issues du modèle d’ANOVA, Silexan/placebo.
Médiane (étendue), intervalle de confiance de la différence entre les moyennes marginales arithmétiques issues du modèle d’ANOVA, Silexan − placebo.
ANOVA : analyse de variance ; ASCτ : aire sous la courbe concentration–temps sur un intervalle d’administration de τ = 24 h ; IC : intervalle de confiance ; Cmax : concentration maximale ; ET : écart-type ; tmax : temps nécessaire pour atteindre la Cmax.
La figure [ ] présente les profils de concentration plasmatique en fonction du temps de l’EE et du LNG lors de la coadministration de Silexan ou du placebo. Les résultats numériques sont présentés dans le tableau [ ].
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Profils de concentration plasmatique de l’EE (panneau supérieur) et du LNG (panneau inférieur) sur 28 jours pendant le traitement par Microgynon® plus placebo et Microgynon® plus Silexan (moyenne ± ET). EE : éthinylestradiol ; LIQ : limite inférieure de quantification ; LNG : lévonorgestrel ; ET : écart-type.
Pour l’EE et le LNG, les intervalles de confiance à 90 % des rapports des ASCτ et des Cmax entre Silexan et le placebo étaient entièrement compris dans l’intervalle d’équivalence prédéfini, de sorte qu’une influence de la coadministration de Silexan sur ces paramètres PK pouvait être exclue. Bien que les résultats n’indiquent aucune influence significative de Silexan sur le tmax de l’EE, le tmax du LNG était prolongé en moyenne d’environ 17 min — estimation ponctuelle de la différence entre les valeurs moyennes — sans toutefois affecter significativement la Cmax ni l’ASCτ.
Les résultats relatifs aux principaux critères PD et biomarqueurs sont résumés dans le tableau [ ]. Le seul cas de structure de type follicule actif — croissance folliculaire >13 mm accompagnée d’une production d’estradiol — a été observé pendant le traitement par placebo. La taille moyenne des follicules a diminué pendant la prise de Microgynon® jusqu’au jour 21, mais a augmenté pendant la quatrième semaine des cycles, sans pilule. Les valeurs moyennes étaient similaires lors de la coadministration de Silexan et du placebo ; toutefois, lors de trois des quatre visites suivant l’évaluation initiale, la moyenne la plus élevée pour les deux follicules a été observée pendant le traitement par placebo. L’épaisseur moyenne de l’endomètre était également comparable pendant les deux phases de traitement.
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Résumé des principaux critères pharmacodynamiques.
Les données sont présentées sous forme de moyenne ± ET ou de nombre (%).
Taille folliculaire ≤10,0 mm.
Taille folliculaire de 10,1–13,0 mm.
Taille folliculaire >13,0 mm, progestérone ≤5 nmol/l, estradiol >30 pg/ml.
ET : écart-type ; SHBG : globuline liant les hormones sexuelles.
Des concentrations moyennes comparables de progestérone, d’estradiol et de SHBG ont été observées pendant les deux phases de traitement [ ]. Alors que la progestérone ne présentait que des variations mineures au fil du temps, l’estradiol diminuait nettement jusqu’à la fin de la deuxième semaine des cycles et continuait à diminuer légèrement pendant la troisième semaine, tandis qu’une forte augmentation moyenne était observée pendant la quatrième semaine, sans pilule. Pendant les 3 premières semaines de chaque cycle, lors de l’administration de Microgynon®, aucune femme ne présentait une concentration d’estradiol >50 pg/ml et une femme présentait une concentration de progestérone >3 nmol/l au jour 21 pendant la coadministration du placebo.
Les valeurs individuelles des concentrations de linalol indiquent que l’évaluation PK a été réalisée après l’atteinte de l’état d’équilibre.
Pendant le traitement randomisé, 36 EI ont été signalés par 17 des 24 femmes (70,8 %) lors de la coadministration de Microgynon® et de Silexan, tandis que 23 événements ont été signalés par 16 sujets (66,7 %) pendant la phase Microgynon® plus placebo. Tous les événements étaient d’intensité légère ou modérée et aucun n’était grave. Des EI pour lesquels une relation causale avec le traitement expérimental ne pouvait être exclue sont survenus chez dix sujets pendant le traitement par Microgynon® et Silexan — troubles gastro-intestinaux chez neuf sujets, prise de poids chez un sujet, céphalées chez deux sujets et acné chez un sujet — ainsi que chez deux sujets pendant le traitement par Microgynon® plus placebo — céphalées et fatigue chez un sujet chacun. Les analyses biologiques de sécurité reflétaient des modifications attribuées aux fréquents prélèvements sanguins, par exemple une anémie, mais étaient par ailleurs sans événement notable.
Il est important de déterminer si les médicaments anxiolytiques peuvent modifier la biodisponibilité et l’efficacité clinique des contraceptifs oraux contenant des hormones stéroïdiennes.
L’étude démontre que Silexan ne présente pas d’interactions pharmacologiques cliniquement pertinentes avec l’EE ou le LNG, qui sont les principes actifs de Microgynon® ainsi que de nombreux autres contraceptifs oraux largement utilisés. D’après la borne inférieure des intervalles de confiance à 90 % des rapports des ASCτ entre Silexan et le placebo, une réduction de plus de 7 % de la biodisponibilité relative de l’EE ainsi qu’une réduction de plus de 11 % de la biodisponibilité relative du LNG peuvent être exclues avec une probabilité de 95 %, et au moins 92 % de la concentration maximale d’EE ainsi que 91 % de la concentration maximale de LNG sont préservés lors de la coadministration du médicament à base de plantes. Pour le LNG, un léger retard dans l’atteinte de la concentration maximale a été observé, mais celui-ci n’a pas affecté la biodisponibilité relative des contraceptifs hormonaux.
Le tabagisme peut modifier les propriétés PK des stéroïdes contraceptifs oraux. Comme environ un tiers des femmes de l’échantillon étaient de petites fumeuses — les sujets fumant plus de dix cigarettes par jour étant exclues de l’étude —, cela pourrait avoir contribué à l’importante variabilité interindividuelle des concentrations plasmatiques, notamment celles de l’EE. Toutefois, la variabilité interindividuelle et intra-individuelle des concentrations plasmatiques d’EE dans notre essai était comparable à celle rapportée dans la littérature [ ] et, de plus, une variabilité supérieure aurait biaisé les données en faveur de l’acceptation de l’hypothèse nulle prédisant une interaction entre Silexan et l’EE et/ou le LNG. Comme l’hypothèse nulle a pu être rejetée et qu’une interaction a pu être exclue conformément aux critères prédéfinis, l’introduction d’un biais lié à l’inclusion de petites fumeuses peut également être exclue.
La surveillance des concentrations de progestérone, d’estradiol et de SHBG n’a pas non plus indiqué d’altération de l’efficacité contraceptive de Microgynon® lors de la coadministration de Silexan. Pendant l’ensemble du cycle de traitement randomisé, les concentrations moyennes de ces biomarqueurs lors de la coadministration de Silexan se sont toujours situées dans l’intervalle des concentrations observées sous placebo.
Silexan n’a eu aucun effet appréciable sur l’épaisseur moyenne de l’endomètre ni sur la taille folliculaire. Les tailles folliculaires individuelles mesurées se situaient toujours dans l’intervalle attendu lors d’une suppression ovarienne adéquate [ ], et une taille folliculaire dépassant la valeur seuil de 13 mm n’a été observée qu’une seule fois, chez une femme recevant le placebo.
Les EI observés pendant cet essai chez des volontaires en bonne santé n’ont jamais dépassé une intensité modérée et étaient temporaires ; les valeurs biologiques anormales étaient plus souvent liées aux procédures de l’étude — par exemple aux fréquents prélèvements sanguins — qu’à la prise des médicaments étudiés. Parmi les événements considérés comme potentiellement attribuables à Silexan, le seul effet observé chez plus d’un sujet, mais non pendant le traitement par placebo, était l’éructation. Les troubles gastro-intestinaux légers font partie des effets indésirables connus de Silexan, mais ils ont toujours été tolérables et n’ont pas compromis l’observance du traitement.
En conclusion, Silexan, à la dose de 160 mg/jour, correspondant à deux fois la dose actuellement recommandée, n’a pas affecté défavorablement la biodisponibilité relative ni l’efficacité suppressive sur le statut hormonal et ovarien du contraceptif oral combiné Microgynon®, dont les principes actifs sont l’EE et le LNG. Silexan a été bien toléré.
Chez 24 femmes adultes fertiles et en bonne santé, dont 22 ont été incluses dans les analyses pharmacocinétiques et pharmacodynamiques, cet essai clinique croisé, randomisé, contrôlé par placebo et en double aveugle montre que Silexan à 160 mg/jour, administré avec Microgynon® contenant 0,03 mg d’éthinylestradiol et 0,15 mg de lévonorgestrel, n’a pas modifié de manière cliniquement pertinente l’ASCτ ou la Cmax de ces hormones ni altéré les marqueurs hormonaux et ovariens de l’efficacité contraceptive. Le tmax du lévonorgestrel a été retardé d’environ 17 min sans modification significative de sa Cmax ou de son ASCτ. Les intervalles de confiance à 90 % des rapports d’ASCτ et de Cmax étaient compris dans l’intervalle d’équivalence prédéfini de 80–125 %. Le traitement a été bien toléré. Le niveau de preuve est celui d’un essai clinique randomisé, contrôlé, croisé et en double aveugle de petite taille.
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