Référence : International Journal of Molecular Sciences 2025. — PMC11719930 · DOI 10.3390/ijms26010354 Type : Revue narrative de la littérature (études in vitro, in vivo et humaines) · Plante : Millepertuis perforé · Propriété → Digestion Accès : ⭐ libre (open access, CC-BY) → texte intégral traduit Fidélité : traduction intégrale et fidèle du texte des auteurs. Appels [n] omis ; figures/tableaux « [ ] ».
Le diabète sucré (DS), maladie mondiale qui pèse lourdement sur la santé publique, est devenu de plus en plus fréquent au fil du temps. Dans cette revue, nous cherchons à déterminer les bénéfices potentiels du millepertuis (St. John’s Wort, SJW) comme thérapie d’appoint du DS. Nous avons rassemblé des informations issues d’études menées in vitro, in vivo et chez l’être humain. Les études in vitro ont exploré les concentrations d’extraits de millepertuis capables d’inhiber certaines enzymes ou certains facteurs impliqués dans la voie inflammatoire, tels que le transducteur de signal et activateur de la transcription 1 β (β-STAT1), le facteur nucléaire κB, le méthylglyoxal et le stress oxydatif (SO). L’extrait s’est révélé exercer des effets positifs sur le SO et posséder des propriétés anti-inflammatoires dans le DS, ce qui suggère qu’il pourrait servir d’agent protecteur contre les complications vasculaires diabétiques, les lésions cellulaires et l’apoptose. D’après la recherche in vivo, les composants essentiels de l’extrait peuvent stimuler la thermogenèse dans le tissu adipeux, inhiber plusieurs voies de signalisation inflammatoires clés et retarder la mort précoce des cellules β pancréatiques, autant d’effets qui contribuent à combattre l’obésité. L’extrait pourrait également aider à traiter le prédiabète et réduire significativement la douleur neuropathique. Des études humaines ont elles aussi confirmé certains de ces résultats. Toutefois, certains effets secondaires de la plante nécessitent d’être investigués plus avant par la recherche clinique avant que l’on puisse l’utiliser pour traiter le DS.
Le diabète sucré (DS) est une maladie mondiale ayant un impact significatif sur la santé publique et dont la prévalence augmente régulièrement au fil des années. Les données les plus récentes montrent qu’environ 537 millions d’adultes dans le monde sont atteints de DS, et ce nombre devrait augmenter de 46 % pour atteindre 784 millions de personnes d’ici 2045. On estime que près de 6,7 millions de décès dans le monde ont été causés par le DS en 2021, soit l’équivalent d’un décès toutes les 5 secondes.
Selon l’American Diabetes Association, le DS est un trouble métabolique hétérogène caractérisé par une hyperglycémie chronique. Il résulte d’une sécrétion ou d’une activité anormale de l’insuline, ou d’une combinaison des deux, et est responsable de complications macrovasculaires et microvasculaires graves telles que les maladies cardiovasculaires (MCV), la néphropathie diabétique, la neuropathie périphérique et autonome, et la rétinopathie diabétique. Le DS de type 2 (DT2) résulte d’une résistance à l’action de l’insuline et d’une diminution progressive de sa sécrétion par les cellules β du pancréas, tandis que le DS de type 1 (DT1) est causé par une destruction auto-immune des cellules β du pancréas, entraînant un déficit complet en insuline. Outre ces deux grandes catégories, les plus nombreuses, il existe de nombreux autres types de DS qui découlent de causes variées, telles que divers syndromes et maladies, médicaments et substances chimiques, etc.
Aujourd’hui, le mécanisme par lequel l’hyperglycémie survient et provoque toutes ces complications néfastes pour le corps humain n’est pas entièrement compris. On pense que le stress métabolique intense qui en résulte est responsable de l’induction d’une inflammation chronique de bas grade, laquelle est liée à l’obésité, à l’athérogenèse et au diabète. De nombreuses études au fil des années ont confirmé l’association entre la progression du DS et l’inflammation, qui est provoquée par l’augmentation des taux de cytokines et de chimiokines pro-inflammatoires et est responsable de diverses modifications histologiques dans les îlots pancréatiques des individus atteints de DT2, telles que l’infiltration de cellules immunitaires, le dépôt d’amyloïde, la mort cellulaire et la fibrose. L’inflammation est une réponse protectrice du système immunitaire sélectionnée au cours de l’évolution contre les stimuli nocifs, qui agit en éliminant les stimuli délétères et les facteurs de stress externes, contribuant ainsi au rétablissement de l’homéostasie tissulaire et à la résolution des symptômes aigus. Cependant, une inflammation aiguë non contrôlée peut devenir chronique, ce qui, à son tour, peut conduire à un grand nombre de maladies inflammatoires chroniques. Les recherches actuelles sur la capacité du millepertuis à inhiber la synthèse des produits terminaux de glycation avancée (AGE), sur ses effets sur la cicatrisation des plaies et sur sa capacité à soulager la douleur neuropathique ont été incluses dans cette revue.
Il est impératif de trouver des thérapies complémentaires qui cibleront simultanément les mécanismes sous-jacents de la maladie, parmi lesquels l’inflammation. Une classe de tels traitements pourrait être celle des extraits de plantes, qui semblent déjà occuper une place importante dans le traitement alternatif de nombreuses maladies différentes. Par exemple, les polyphénols alimentaires, que l’on trouve principalement dans les fruits, les légumes, le thé, le café, le chocolat, etc., se distinguent par leurs actions antioxydantes et anti-inflammatoires et, par extension, par leur protection contre les maladies chroniques et auto-immunes, y compris le DS, où l’on pense qu’ils améliorent la sécrétion d’insuline et réduisent la résistance à l’insuline.
Dans la présente revue, nous avons rassemblé des données issues d’études in vitro, in vivo et chez l’être humain, indiquant une association positive entre le millepertuis ou Hypericum perforatum L. (SJW) en tant que traitement alternatif ou complémentaire du DS. Les flavonoïdes de l’extrait sont liés à son action antioxydante et neuroprotectrice. Aujourd’hui, le millepertuis est principalement connu pour son usage contre la dépression, l’anxiété et les troubles du sommeil, ce qui le rend largement utilisé, avec les ventes les plus élevées enregistrées en Allemagne. L’association de la plante avec les mécanismes liés à la dépression repose sur la forte affinité que l’hypéricine (HYP) semble avoir pour les récepteurs de la dopamine. Un autre composé puissant, l’hyperforine (HPF), semble exercer une activité antibactérienne en inhibant la croissance de micro-organismes tels que les bactéries à Gram négatif et Staphylococcus aureus. L’HPF est considérée comme une substance chef de file dotée de propriétés pharmacologiques diverses, telles que des effets antidiabétiques, antitumoraux, antidépresseurs et anti-démence. Les chercheurs ont également constaté que l’HPF inhibait l’inflammation des cellules épithéliales nasales et les lésions de la barrière induites par l’IL-13 en ciblant le lymphome à cellules B 6 (BCL6), la protéine kinase activée par les mitogènes p38 (MAPK) et la chimiokine à motif C 11 (CCL11). Ce constat est particulièrement intéressant, car il pourrait offrir des cibles thérapeutiques prometteuses pour la rhinite allergique.
Bien que ce manuscrit ne soit pas une revue systématique, nous avons mené une recherche documentaire pour sa préparation en utilisant MEDLINE, EMBASE et la Cochrane Library, en nous concentrant sur les publications en langue anglaise parues entre 2011 et octobre 2024. Les termes incluaient « hypericin », « hyperforin », « diabetes mellitus », « St. John’s Wort » et « treatment », à la fois individuellement et en combinaison dans la stratégie de recherche.
Notre analyse de la littérature publiée a inclus des données issues d’études in vitro, in vivo et humaines, qui indiquent une association positive entre le millepertuis et son utilisation potentielle comme traitement alternatif ou complémentaire du DS.
L’Hypericum est l’une des plus anciennes espèces de plantes médicinales, décrite pour la première fois dans la Grèce antique par Hippocrate. Il existe diverses espèces et souches de la plante, chacune offrant des effets thérapeutiques différents, les mieux connus étant les propriétés antipyrétiques, antivirales, antibactériennes, diurétiques, analgésiques, antioxydantes, anti-inflammatoires et antidépressives. De plus, dans la médecine traditionnelle chinoise, l’Hypericum a également été utilisé pour éliminer les toxines, traiter l’hémoptysie et l’hématémèse, et soulager les douleurs musculaires.
Hypericum perforatum L. est l’espèce la plus répandue de la famille des Hypericaceae, que l’on trouve principalement dans les régions tempérées d’Eurasie et du nord-ouest de l’Afrique. Toutes les plantes du genre Hypericum possèdent des étamines et des glandes groupées, mais ce qui distingue le millepertuis, ce sont les étamines réunies en faisceaux par groupes de trois, les glandes translucides sur la tige et les feuilles, et les glandes sombres sur ses fleurs [ ].
Les principaux constituants actifs sont considérés comme étant l’HPF (un phloroglucinol prénylé) et l’HYP (une naphtodianthrone), bien que d’autres constituants biologiquement actifs, tels que les flavonoïdes et les tanins, soient également présents. Les constituants du millepertuis, compilés à partir de plusieurs sources, sont présentés ci-dessous.
Le matériel frais contient les précurseurs biosynthétiques de l’HYP et de la pseudohypéricine, à savoir la protohypéricine et la protopseudohypéricine, ainsi que l’HYP, la pseudohypéricine et l’isohypéricine. La présence de cyclopseudohypéricine est également notée. Le terme « hypéricines totales » désigne la teneur en hypéricine, qui est d’environ 0,1 % à 0,15 %, et qui est censée inclure à la fois l’hypéricine et la pseudohypéricine.
Des flavonols (quercétine, kaempférol) ; des flavones (lutéoline) ; des glycosides (hypéroside, isoquercitrine, quercitrine et rutine) ; des biflavonoïdes, tels que la flavone biapigénine et son dérivé l’amentoflavone ; et des catéchines, flavonoïdes fréquemment liés aux tanins condensés, sont tous présents. D’après les rapports, les concentrations de rutine, d’hypéroside et d’isoquercitrine sont respectivement de 1,6 %, 0,9 % et 0,3 %. La quercétine présente de puissantes propriétés antioxydantes, aidant à neutraliser les radicaux libres et réduisant ainsi le stress oxydatif. Son efficacité thérapeutique est notablement accrue par les effets synergiques d’autres composés de la plante, tels que l’HYP et l’HPF. En revanche, la rutine s’est révélée moins puissante que la quercétine, possiblement en raison de sa biodisponibilité plus faible. La biapigénine protège les neurones de l’excitotoxicité et de la dysfonction mitochondriale en réduisant l’accumulation de calcium, tout en présentant une activité antioxydante qui inhibe la peroxydation lipidique. Le kaempférol semble avoir une action similaire.
L’HPF (2,0 % à 4,5 %) et l’adhyperforine (0,2 % à 1,9 %) sont des analogues oxygénés de l’HPF.
Ils comptent parmi les métabolites secondaires les plus importants d’H. perforatum, présentant des propriétés antimicrobiennes, anti-inflammatoires et antioxydantes notables. Ces composés contribuent au profil pharmacologique global de la plante en soutenant son efficacité dans la lutte contre les infections et l’inflammation, ainsi qu’en favorisant la cicatrisation des plaies. Le type n’est pas précisé. Cependant, des proanthocyanidines (de type condensé) ont été signalées.
Acides caféique, chlorogénique, p-coumarique, férulique, p-hydroxybenzoïque et vanillique.
Bien que présentes en concentrations plus faibles et ayant des effets moins prononcés que les composés primaires comme l’HYP et l’HPF, les huiles essentielles sont censées jouer un rôle dans les propriétés légèrement sédatives et antimicrobiennes de la plante. Ces huiles incluent des monoterpènes tels que le limonène, qui offre des bénéfices antioxydants et anti-inflammatoires, et le pinène, qui rehausse l’arôme de la plante et pourrait aussi fournir des effets anti-inflammatoires, bronchodilatateurs et antimicrobiens. De plus, les huiles contiennent des sesquiterpènes, en particulier le caryophyllène, qui confère une fragrance épicée et boisée et est censé avoir des propriétés anti-inflammatoires et analgésiques. Le principal composant des huiles essentielles est le méthyl-2-octane (un hydrocarbure saturé, représentant au moins 30 %), avec d’autres composés comme le nonane, des traces de méthyl-2-décane, le n-undécane, l’alpha-terpinéol, le géraniol, et de petites quantités de myrcène et d’humulène.
Des alcools (C24, C26, C28), des hydrocarbures saturés à chaîne linéaire (C16, C30), de la pectine, du β-sitostérol, des caroténoïdes, de la choline, de la nicotinamide, et des acides (isovalérique, nicotinique, myristique, palmitique et stéarique) sont également présents.
L’HYP est l’un des composés les plus importants et les plus étudiés de la plante et est considérée comme le photosensibilisateur naturel le plus puissant, avec des caractéristiques telles qu’une forte absorption aux grandes longueurs d’onde, une toxicité minimale à l’obscurité, une certaine sélectivité tumorale et un taux d’élimination élevé de l’organisme hôte. Le millepertuis joue un rôle important dans la régulation génique. Plus précisément, l’HPF participe au métabolisme énergétique en agissant sur des gènes impliqués dans le transport de composés exogènes et endogènes. Elle participe aussi à la régulation du calcium intracellulaire, à la prolifération cellulaire et à l’apoptose.
Le millepertuis est considéré comme un médicament bien toléré, avec des effets secondaires rares, légers et transitoires. Les symptômes les plus fréquemment rapportés incluent des troubles gastro-intestinaux, des troubles de la conscience, des problèmes cutanés, une sécheresse buccale et des allergies. Cependant, ces effets secondaires ne surviennent que chez 1 à 3 % des patients prenant le médicament. Dans de très rares cas, des symptômes de phototoxicité, tels que des réactions cutanées, une alopécie, une neuropathie et une manie, ont été rapportés.
Diverses études suggèrent également que son administration concomitante avec de nombreux autres médicaments peut comporter certains risques. Cela a été expliqué dans une étude de Mueller et al., qui a montré que la teneur en ingrédients d’un médicament à base de plantes détermine l’existence et l’ampleur des interactions potentielles avec d’autres médicaments. De fait, l’étude a constaté que les informations nécessaires sur les composants analytiques des préparations à base de plantes font souvent défaut ou sont insuffisamment rapportées, même dans un grand nombre d’études publiées relatives aux médicaments à base de plantes.
L’inflammation est la réaction du système immunitaire aux agents pathogènes, aux cellules endommagées, aux toxines ou aux radiations. Elle agit en éliminant les stimuli nocifs et en initiant le processus de guérison. Ainsi, l’inflammation est un mécanisme de défense essentiel au maintien d’une bonne santé. De nombreux types cellulaires forment un réseau hautement coordonné pendant la réponse inflammatoire. Les réactions locales à l’infection et aux lésions tissulaires sont médiées par des monocytes, des macrophages activés et d’autres cellules. Les cellules épithéliales et endothéliales endommagées aux sites de lésion libèrent des chimiokines et des facteurs de croissance qui attirent les neutrophiles et les monocytes, ainsi que d’autres facteurs qui déclenchent la cascade inflammatoire. Les neutrophiles sont les premiers à être attirés vers le site de la lésion, suivis des monocytes, des lymphocytes (y compris les cellules T, B et natural killer [NK]) et des mastocytes. Les monocytes sont recrutés dans les tissus lésés par chimiotactisme et ont la capacité de se différencier en cellules dendritiques et en macrophages. De nombreuses maladies, telles que le diabète, l’athérosclérose, le cancer, l’asthme, les maladies auto-immunes et dégénératives, et les maladies inflammatoires chroniques, sont liées à des modifications des cellules immunitaires médiées par l’inflammation.
Les macrophages jouent un rôle clé dans la réponse de l’organisme à l’inflammation aiguë, mais ils contribuent aussi souvent de manière significative au développement à long terme de maladies chroniques. La physiopathologie du DS et de la résistance à l’insuline est fortement associée à l’obésité, une maladie inflammatoire chronique de bas grade. Le foie, les muscles, le tissu adipeux, l’hypothalamus et le pancréas figurent parmi les tissus qui présentent des modifications inflammatoires induites par les macrophages. Il existe deux phénotypes distincts de macrophages qui apparaissent en réponse aux changements de l’environnement local. Les macrophages M1, ou macrophages classiquement activés, sont responsables de la libération de cytokines et de chimiokines pro-inflammatoires, favorisant ainsi le développement d’une résistance à l’insuline locale et systémique. Le second phénotype, les macrophages M2, ou macrophages alternativement activés, sont responsables de la production principalement de facteurs de croissance.
La perte partielle ou même complète des cellules β pancréatiques dans le DS semble être significativement associée à des taux accrus de cytokines pro-inflammatoires circulantes, telles que l’interleukine 1β (IL-1β), qui régule et renforce diverses réponses immunitaires, le facteur de nécrose tumorale (TNF-α) et l’interféron gamma (IFN-γ), ainsi qu’à des acides gras libres, qui perturbent l’homéostasie du réticulum endoplasmique (RE) et conduisent à une augmentation des taux de stress. La mort des îlots dans le DS affecte significativement le stress du RE et la réponse subséquente des protéines mal repliées, laquelle, dans des conditions normales, joue un rôle important dans la survie des cellules β. Ainsi, la combinaison du stress du RE, de l’inflammation et de la dysfonction mitochondriale constitue l’un des principaux facteurs contribuant à l’apoptose des cellules β dans le DS.
Des cytokines telles que l’IL-1β, l’IFN-γ et le TNF-α ciblent les cellules pancréatiques et activent le transducteur de signal et activateur de la transcription 1 (STAT-1), ainsi que le facteur nucléaire κB (NF-κB) en les phosphorylant, agissant ainsi comme de puissants facteurs de transcription. Parallèlement, l’activation de la voie MAPK peut aussi contribuer au renforcement des effets inflammatoires et apoptotiques dans les cellules β pancréatiques. La MAPK est un complexe protéique sérine/thréonine composé de sous-unités α, β et γ, qui possèdent deux ou trois isoformes différentes. Elle semble fonctionner en fonction des niveaux d’énergie intracellulaires en réponse à diverses conditions telles que l’hypoxie, la privation de glucose, les dommages mitochondriaux, etc. Le rôle principal de cette kinase est de maintenir l’homogénéité tissulaire dans des conditions de stress métabolique, raison pour laquelle elle est considérée comme une cible thérapeutique majeure pour l’obésité et le DT2. Les résultats concernant le stress oxydatif et l’inflammation dans le diabète sucré sont présentés dans [ ].
Les taux de glucose sanguin ne sont pas correctement contrôlés dans le DT1 et le DT2, ce qui entraîne des taux élevés prolongés. L’hyperglycémie chronique, un taux de sucre sanguin durablement élevé, est une caractéristique du diabète et un contributeur majeur aux diverses complications associées à cette affection. Il est largement reconnu que le stress oxydatif (SO) joue un rôle critique dans le développement et la progression du diabète, même si de nombreux aspects des mécanismes physiologiques sous-jacents à cette affection restent inconnus.
Lorsque la génération et l’élimination des espèces réactives de l’oxygène (ERO) sont déséquilibrées, le SO conduit à l’accumulation d’oxydants. Les ERO incluent le peroxynitrite (ONOO⁻), l’anion superoxyde (O₂•⁻) et le radical hydroxyle (•OH). Les dérivés non radicalaires de l’oxygène, tels que le peroxyde d’hydrogène (H₂O₂), sont également classés parmi les ERO parce qu’ils génèrent aisément des radicaux libres. Les ERO ont des fonctions biologiques importantes et sont produites au cours du métabolisme cellulaire normal. Bien qu’elles soient essentielles à la vie, leur forte réactivité peut endommager des macromolécules comme les protéines, les lipides et les acides nucléiques. En conséquence, les cellules activent des systèmes de défense pour contrôler la génération d’ERO et prévenir les dommages oxydatifs. Les enzymes qui neutralisent l’excès d’ERO, telles que les glutathion peroxydases, les peroxyredoxines, les thiorédoxines, la catalase et les superoxyde dismutases (SOD), constituent la principale ligne de défense contre les ERO.
Les mitochondries, organites nécessaires au métabolisme énergétique, jouent un rôle crucial dans la phosphorylation oxydative, qui produit l’ATP. Dans ce processus, la chaîne de transport des électrons (CTE) oxyde le nicotinamide adénine dinucléotide (NADH) et le flavine adénine dinucléotide (FADH₂), qui sont des produits de l’oxydation des nutriments. Cela génère de l’ATP, des ERO et, surtout, du superoxyde (O₂•⁻). Ainsi, les mitochondries sont la principale source d’ERO au sein des cellules et contiennent des enzymes antioxydantes qui aident à maintenir l’équilibre redox cellulaire. La présence d’un type spécifique de superoxyde dismutase mitochondriale (MnSOD) qui neutralise l’O₂•⁻ souligne l’importance des mitochondries à la fois dans la production d’ERO et dans leur régulation en vue de préserver l’homéostasie.
Le glucose sert de source d’énergie primaire pour la CTE, où il est converti en NADH et FADH₂. Il n’est donc pas surprenant que les ERO soient impliquées dans la physiopathologie du diabète. Les données suggèrent que les enzymes antioxydantes sont perturbées chez les individus atteints de DT2, et de nombreuses études ont rapporté un état général de SO chez les individus atteints de DS. De plus, un dysfonctionnement de la CTE mitochondriale a été lié au diabète, en particulier dans les cas de maladies mitochondriales.
Les protéines requises pour la CTE et la synthèse d’ATP sont codées par le génome mitochondrial, et des mutations de ce génome ont été liées à un risque accru de diabète. Par exemple, une étude récente sur des individus atteints de maladie mitochondriale a constaté que les troubles endocriniens, tels que le DS, étaient plus fréquents chez ces patients. Un SO accru a également été associé aux maladies mitochondriales dans la littérature. Compte tenu des données reliant le DT2 et le SO mitochondrial, il a été proposé que les mitochondries jouent un rôle critique dans l’apparition du diabète et dans la production subséquente d’ERO, ce qui a un impact profond sur l’évolution de la maladie [ ].
Des chercheurs ont constaté que les extraits de millepertuis inhibaient la capacité des cellules 3T3-L1 à produire de la graisse et ont également montré qu’ils empêchaient les cellules graisseuses matures d’absorber le glucose insulino-sensible. Les 3T3-L1 sont une lignée cellulaire de fibroblastes isolée d’un embryon de souris et utilisée pour étudier les mécanismes cellulaires de base associés au DS et à l’obésité. Les chercheurs ont ensuite décrit les effets du millepertuis sur l’action de l’insuline dans les cellules graisseuses humaines et murines au cours de ces études de suivi. Il a également été montré que le millepertuis réduit l’absorption du glucose insulino-sensible dans les adipocytes humains. De plus, le millepertuis empêche la phosphorylation de la tyrosine de l’IRS-1 dans les cellules graisseuses humaines et murines. La capacité de l’HI et de l’HF, isolées du millepertuis, à modifier la maturation des adipocytes et l’action de l’insuline a été étudiée. Selon cette nouvelle étude, l’HI et/ou l’HF ne médient pas les effets significatifs du millepertuis sur l’adipogenèse, l’activation de l’IRS-1 ou l’absorption du glucose stimulée par l’insuline. Cependant, l’étude suggère que les extraits de millepertuis pourraient augmenter significativement la résistance à l’insuline dans les cellules graisseuses matures et limiter la différenciation des préadipocytes, ce qui pourrait conduire à des maladies liées aux adipocytes.
Novelli et al. ont réalisé une série d’études visant à démontrer si le millepertuis et l’HPF en particulier peuvent moduler l’action des cytokines dans les cellules β, offrant une protection contre la cytotoxicité. Dans l’étude de 2016, des cellules de la lignée d’insulinome de rat glucose-dépendante INS-1E ont été utilisées, et un extrait hydroalcoolique de millepertuis titré par CLHP contenant 25,7 % d’HPF a été appliqué, avec les cytokines IFN-γ, IL-1β et TNF-α, qui sont libérées au sein des îlots durant le processus d’insulite auto-immune. Leurs résultats ont montré que l’extrait de millepertuis, par l’intermédiaire de l’HPF, peut réduire significativement, voire inhiber complètement, l’activation et la phosphorylation de STAT-1, NF-κB et MAPK induites par les cytokines dans les cellules β pancréatiques, tout en étant incapable de réguler l’expression des gènes cibles ou de prévenir les déséquilibres entre gènes pro- et anti-apoptotiques. Dans une étude correspondante menée en 2019, ils ont étudié le décours temporel jusqu’alors inconnu de l’effet inhibiteur de l’extrait de millepertuis sur STAT-1 et sur la liaison à l’ADN dans les cellules β pancréatiques, dans le but de mieux comprendre pendant combien de temps il peut maintenir son action en vue d’une éventuelle application pharmacologique future d’un traitement au millepertuis ou à l’HPF. Des cellules INS-1E ont été utilisées, et un extrait hydroalcoolique de millepertuis contenant 25,7 % d’HPF et 0,12 % d’HYP (par CLHP) a été appliqué. Diverses expériences ont été menées dans lesquelles les cellules INS-1E ont été exposées à différentes concentrations de millepertuis ou d’HPF pendant des intervalles de temps variables avant et après l’ajout d’un mélange de cytokines. L’extrait de millepertuis à 5 et 2 μg/mL a complètement empêché l’activation puissante de STAT-1 et a conservé respectivement environ 90 % et 70-80 % de son effet inhibiteur lorsqu’il était ajouté simultanément aux cytokines ou 15 min plus tard. De même, l’HPF à 1 et 0,5 μM a presque aboli l’activation de STAT-1 lorsqu’elle était ajoutée 1 h avant les cytokines, et était aussi très efficace lorsqu’elle était ajoutée simultanément ou 15 min après l’ajout des cytokines. Il a donc été clairement montré que la période de pré-incubation optimale pour obtenir l’effet inhibiteur maximal était de 1 ou 2 h, tandis qu’une période de pré-incubation de 30 min était suffisante pour une réduction marquée de STAT-1. En outre, si le millepertuis ou l’HPF étaient ajoutés simultanément au mélange de cytokines, ils pouvaient inhiber l’activation de STAT-1 d’environ 90 % à la dose la plus élevée. De plus, il a été montré que la pré-exposition des cellules INS-1 pendant 2 h à 2 ou 5 μg/mL de millepertuis inhibait significativement l’activation de STAT-1 même après retrait du milieu d’incubation.
Dans une autre étude, parmi divers composés végétaux, ils ont choisi l’HYP comme le plus efficace contre l’apoptose cellulaire et les lésions endothéliales résultant de l’application de méthylglyoxal (MGO). Le MGO est un composé réactif principalement dérivé de la voie glycolytique, résultant de la dégradation non enzymatique des produits intermédiaires dihydroxyacétone phosphate (DHAP) et glycéraldéhyde-3-phosphate (G3P). Il peut se former en présence d’hyperglycémie, d’inflammation ou d’hypoxie et est fortement associé au développement de complications vasculaires graves dans le DT2. Étant donné sa relation directe avec la résistance à l’insuline, le MGO a été lié à l’obésité, aux maladies cardiovasculaires, au cancer et à d’autres maladies neurodégénératives. Ainsi, combattre sa présence est crucial, ce qui peut être réalisé par voie enzymatique grâce au système glyoxalase qui convertit le MGO en D-lactate. Les chercheurs ont utilisé des cultures de cellules endothéliales de veine ombilicale humaine (HUVEC), qui ont été incubées à des concentrations d’HYP de 0,1 µM à 10 µM pendant 1 h, suivies d’un traitement de 24 h avec 400 µM de MGO. Les résultats ont montré que les HUVEC exposées au MGO présentaient un nombre accru de cellules apoptotiques et des changements morphologiques significatifs. En revanche, sous l’effet de l’HYP, ces changements étaient modifiés et le pourcentage de destruction cellulaire diminuait. Pour étudier plus avant l’apoptose cellulaire, ils ont examiné différentes protéines de la cascade MAP-Kinase liées à la fonction mitochondriale et aux dommages oxydatifs. Après traitement à l’HYP, l’activation de la voie MAPK était réduite, tout comme les taux élevés d’ERO induits par 400 μM de MGO, confirmant l’activité antioxydante potentielle de l’HYP. Concernant l’apoptose cellulaire, les concentrations d’HYP supérieures à 1 µM ne semblaient pas avoir d’effet significatif. Cependant, dans le cas des AGE, il y avait une augmentation après traitement par la BSA-MGO, tandis que seuls 10 µM (et non 1 μM) d’HYP semblaient réduire significativement les taux d’AGE. Néanmoins, l’aminoguanidine, utilisée comme témoin positif, était plus puissante que l’HYP. L’HYP, une naphtodianthrone rouge dérivée des anthraquinones, semble avoir des capacités inhibitrices contre la production d’AGE. Ainsi, par l’inhibition de ces produits nocifs et du SO, ainsi que par la régulation de l’apoptose, l’HYP — le composant principal d’Hypericum perforatum L. — peut prévenir la cytotoxicité causée par le MGO et, par extension, être utilisée comme agent protecteur potentiel contre les complications vasculaires diabétiques.
Dans une autre étude, l’activité antidiabétique de l’extrait de millepertuis a été étudiée en déterminant sa capacité à inhiber les enzymes α-amylase et α-glucosidase, en utilisant des extraits des racines (RO), des pousses non florifères (NFS) et des pousses florifères (FS) de la plante. Les résultats ont montré un effet inhibiteur dose-dépendant entre NFS et FS, tandis que, plus précisément, pour l’α-amylase, une dose de 250 μg/mL de RO et FS avait une capacité inhibitrice légèrement supérieure (27 %) à celle de NFS (21,4 %). De même, une dose de 150 μg/mL de RO était significativement plus puissante (26,5 %) que NFS et FS (17 %), tandis qu’une dose de 50 μg/mL de RO était plus forte (18,1 %) comparée à FS (10 %) et NFS (6 %). Cependant, tous les extraits testés avaient une capacité inhibitrice inférieure à celle de l’acarbose (79-89 %), utilisé comme inhibiteur enzymatique spécifique. Concernant l’α-glucosidase, une dose de 250 μg/mL de RO a montré une capacité inhibitrice significativement supérieure (94,1 %) comparée à NFS (67,2 %) et FS (70,4 %), tandis qu’une dose de 150 μg/mL de RO était plus forte (92,6 %) que NFS (45,7 %) et FS (61,5 %). Enfin, une dose de 50 μg/mL de RO était plus forte (88,9 %) que FS (51,5 %) et NFS (19,2 %). Les résultats étaient comparables à ceux de l’acarbose (96 %) comme inhibiteur enzymatique spécifique, à l’exception de la dose de 50 μg/mL. En conclusion, les extraits de RO ont présenté l’activité inhibitrice la plus forte contre les deux enzymes, probablement en raison des xanthones et des procyanidines oligomères contenues dans les extraits de la plante, les rendant bénéfiques dans le traitement et la prise en charge de l’hyperglycémie.
Dans l’étude de Liang et al., des cellules INS-1 ont été incubées à différentes concentrations d’HYP (20 nM, 200 nM, 2000 nM) dans des milieux de culture contenant 33 mM de glucose pendant 72 h, ou 200 μM de RA pendant 24 h. Les effets protecteurs de l’HYP sur la viabilité cellulaire en conditions de glucotoxicité et de lipotoxicité ont été évalués par le test au bromure de 3-(4,5-diméthyl-2-thiazolyl)-2,5-diphényl-2-H-tétrazolium (MTT). Les résultats ont montré qu’un taux élevé de glucose (33 mM) réduisait significativement la viabilité des cellules INS-1 en induisant l’apoptose, comparé aux cellules témoins normales cultivées dans un milieu à 11 mM de glucose. L’HYP a été capable d’améliorer de façon dose-dépendante la viabilité cellulaire dans ces conditions de glucotoxicité. L’HYP a également protégé les cellules INS-1 de l’apoptose due à la lipotoxicité induite, indiquant qu’il s’agit d’une substance ayant le potentiel de réduire les taux globaux de dommages cellulaires, tout en contribuant à l’inhibition de la production de NO et à la restauration de l’expression de l’iNOS à des niveaux normaux. Les résultats des études in vitro sont présentés dans [ ].
Des études antérieures examinant les effets anti-inflammatoires de l’extrait de millepertuis ont été rapportées dans des modèles animaux de diabète obèse. Plus précisément, il a été observé que l’HPF et l’HYP contenues dans l’extrait empêchent la mort précoce des cellules β pancréatiques et inhibent les voies de signalisation inflammatoires chez des souris diabétiques en inhibant des cytokines et des facteurs pro-inflammatoires tels que NF-κB, STAT-1, IL-1β, TNF-α et les prostaglandines. Plus précisément, des études in vivo ont montré que l’extrait de millepertuis inhibe l’action de la 5-lipoxygénase (5-LO) dans la génération des leucotriènes (A4, B4, C4, D4, E4) en empêchant la phosphorylation de Ser271 et Ser663, empêchant ainsi la translocation de la 5-LO vers le noyau pour la production de leucotriènes. De plus, une incapacité à catalyser l’acide 5-hydroperoxyacétate tétraénoïque en leucotriène A4 par la 5-LO a été observée, bloquant la formation de facteurs pro-inflammatoires supplémentaires, y compris les leucotriènes B4 et C4. Dans le même temps, il a été constaté que le millepertuis inhibe la formation de prostaglandine E2 (PGE-2), réduisant ainsi l’inflammation aiguë et chronique. Il a été révélé que l’HPF contenue inhibe la conversion enzymatique de la prostaglandine H2 (PGH-2) en PGE-2 via la synthèse microsomale de prostaglandine E-1.
En outre, selon Chen et al., il a été montré que l’HPF contribue à la prise en charge de l’obésité associée au DS dans des modèles animaux en augmentant la thermogenèse dans le tissu adipeux. L’activation de la thermogenèse par l’HPF semblait se produire par un mécanisme similaire à la réponse au froid ou à la consommation alimentaire. Les résultats de cette activation incluaient une réduction du stockage des graisses dans le tissu adipeux gris et blanc des rats, la préservation de la masse maigre et une réduction du poids corporel total pendant au moins 3 semaines après l’intervention. Certains des mécanismes responsables de ces effets étaient une augmentation de la protéine découplante thermogénique 1 (UCP1) induite par la MAPK et du nombre de mitochondries dans les cellules des souris. Le gène UCP1 est un déterminant de la production de chaleur, principalement dans le tissu adipeux gris, régulé par le système nerveux sympathique. Il oriente la production d’énergie en découplant la phosphorylation oxydative, ce qui pousse les protons de la chaîne respiratoire vers la production de chaleur. Quant à la MAPK, c’est une protéine importante qui aide à la perception du froid et à l’initiation de la thermogenèse dans les adipocytes, protégeant les mitochondries cellulaires et prévenant l’apparition de maladies telles que la résistance à l’insuline ou la fatigue métabolique.
De plus, Galeotti et al. ont décrit que l’extrait de graines de la plante de millepertuis supprimait significativement la douleur neuropathique chez des rats atteints de neuropathie diabétique, mettant en évidence les effets analgésiques de l’HPF et de l’HYP contenues. Des conclusions similaires ont été atteintes par Galeotti et al., qui ont souligné que même de faibles doses d’HPF dans des modèles animaux diabétiques peuvent soulager les syndromes douloureux avec une grande sécurité, prévenant les interactions indésirables avec d’autres plantes ou médicaments et réduisant le recours aux opioïdes. De plus, d’après l’étude d’Abd El Motteleb et Abd El Aleem, il a été montré que l’HPF améliore la néphropathie diabétique chez des animaux d’expérience en augmentant les facteurs antioxydants, en supprimant les cytokines inflammatoires, en réduisant les effets fibrotiques et en abaissant la glycémie. Plus précisément, dans cette étude, il a été observé que l’acide hypérique réduisait l’hyperglycémie chez les animaux d’expérience, laquelle est l’un des principaux déclencheurs de la néphropathie diabétique chez la souris, par l’induction du facteur NF-κB et de la voie des radicaux libres de l’oxygène et de l’azote (ERO et NOS), respectivement. En raison de l’inactivation du NF-κB par le millepertuis, l’induction de substances inflammatoires et apoptotiques, telles que le TNF-α, l’IL-1β et la cyclooxygénase II, était interrompue, tandis que la formation et la sécrétion de molécules d’adhésion, telles que la protéine chimioattractante des monocytes-1 (MCP-1), qui aggrave les lésions rénales, était stoppée. Dans le même temps, l’inactivation de la protéine kinase C (PKC) et de la protéine C-réactive (CRP) dans le sérum de souris diabétiques après l’administration d’acide hypérique a été documentée, en raison de la suppression de l’hyperglycémie marquée.
Rafailovoska et al. (2023) ont étudié l’effet de l’hyperphosphine chez des rats diabétiques et ont constaté que l’administration de cette substance à raison de 200 mg/kg était capable de normaliser les taux de glucose sanguin. Certains des mécanismes contribuant à cet effet étaient la réduction des enzymes hépatiques impliquées dans le métabolisme du glucose, l’augmentation des taux d’insuline et la réduction de la résistance à l’insuline. Des conclusions similaires ont été atteintes par des études antérieures, soulignant l’effet insulinotrope de l’extrait de millepertuis. L’effet insulinotrope de l’extrait est probablement dû à la réduction de l’activité de la poly(ADP-ribose) polymérase (PARP) dans le pancréas, ce qui réduit l’apoptose des cellules β pancréatiques et améliore la production et la sécrétion d’insuline. Il semble que la PARP, dans des environnements oxydatifs ou hyperglycémiques, contribue à la réparation du matériel génétique en médiant la destruction des cellules productrices d’insuline. En revanche, il convient de mentionner que chez certaines souris diabétiques, l’activité de l’enzyme PARP a augmenté après l’utilisation du millepertuis, probablement en raison de l’activité antioxydante de l’extrait et de sa capacité à détruire les radicaux libres de l’oxygène.
Dans l’étude de Rafailovoska et al., des améliorations du métabolisme des glucides ont été observées chez des rats diabétiques. Plus précisément, ils ont noté une hausse de la néoglucogenèse par une augmentation de la glucose-6-phosphate déshydrogénase et une réduction de la glycolyse due à une diminution de l’apport de glucose au foie et de la signalisation MAPK. Dans le même temps, il y avait une diminution de la voie des pentoses phosphates due à une réduction de la glucose-6-phosphate déshydrogénase dans d’autres voies métaboliques. Ces processus contribuent indirectement au maintien des taux de glucose et à son stockage sous forme de glycogène dans le foie, normalisant ainsi les taux de sucre dans la circulation sanguine. L’étude n’a montré aucun effet sur la glycogène phosphorylase, ce qui signifie que la voie de la glycogénolyse n’était pas significativement altérée dans l’organisme des rats diabétiques traités par l’HPF. De plus, des études antérieures ont rapporté des effets positifs du millepertuis dans la prise en charge du prédiabète, démontrant des améliorations du métabolisme des glucides chez des souris insulino-résistantes par l’inhibition de la protéine tyrosine phosphatase.
Dans une autre étude sur des souris diabétiques, il a été montré que l’extrait de millepertuis inhibe l’action du paracétamol dans l’augmentation de la libération de l’enzyme myéloperoxydase à partir des granules azurophiles où elle est normalement stockée, réduisant les taux de glutathion oxydé dans le sérum des animaux d’expérience et prévenant la toxicité hépatique associée à l’ingestion de paracétamol. Il a également empêché la mobilisation des cytokines et des cellules inflammatoires. Des résultats similaires ont été obtenus par Uslusoy et al. (2019), qui, en étudiant des rats atteints de neuropathie, ont montré que l’extrait d’acide hypérique inhibe la déplétion des composants antioxydants cellulaires et réduit la surexpression des enzymes de l’apoptose et de la nécrose des cellules β pancréatiques. En outre, dans une autre étude in vivo, il a été observé que le millepertuis inhibe la survenue d’œdème, d’ischémie et de pancréatite chez des souris recevant de la céruléine à court terme, tout en contribuant à une survie accrue. Les résultats des études in vivo sont présentés dans [ ].
Concernant les études humaines, sur la base de rapports de cas, l’utilisation de l’HPF comme composant d’extraits de plantes semblait contribuer à la cicatrisation des plaies chez les individus atteints d’ulcères du pied diabétique, favorisant un recouvrement cutané plus rapide. Une étude d’Iabichella et al. a rapporté le cas d’un patient de 72 ans atteint de DT2 depuis 30 ans, de cardiomyopathie et d’artériopathie des membres inférieurs, plus prononcée à la jambe gauche. D’avril 2011, lorsque le patient a été suivi pour la première fois, à juillet 2011, le patient a montré une amélioration de l’hémoglobine glyquée (HbA1c), avec une baisse de 0,4 % (de 8,0 % à 7,6 %), mais une aggravation de la microangiopathie au membre inférieur droit, où une amputation mineure a été pratiquée en août 2011. L’artériopathie de la jambe gauche était stable durant la période susmentionnée, mais s’est gravement détériorée dans les mois suivants, avec l’aggravation de l’ulcère préexistant. En raison de difficultés de transport, le patient et les médecins ont convenu de traiter l’ulcère avec un extrait contenant de l’HPF. Après quelques mois de traitement, l’ulcère s’est amélioré, l’activité fibrogénique a été réduite et le contrôle glycémique s’est amélioré avec une stabilisation de l’HbA1c à 7,6-7,7 %.
L’année suivante, l’équipe d’Iabichella a présenté un autre cas démontrant une amélioration des plaies diabétiques grâce à l’utilisation d’un extrait contenant de l’HPF. Ils ont rapporté le cas d’une femme de 67 ans obèse (indice de masse corporelle : 32 kg/m²) et atteinte de DT2 depuis 25 ans, qui présentait un ulcère du membre inférieur gauche et une neuropathie diabétique symptomatique de longue date. À l’inclusion, la patiente avait un mauvais contrôle glycémique (la glycémie à jeun était de 271 mg/dL, et l’HbA1c de 14,2 %). Malgré l’aggravation des ulcères de la jambe, la patiente a refusé l’amputation, si bien que l’extrait a été appliqué sur les plaies. Cela a contribué à l’amélioration de la reconstruction cutanée, à la propreté de la zone et à une réduction de la fibrinolyse. Simultanément, l’hyperglycémie s’est améliorée de façon significative, avec une diminution continue de l’HbA1c (d’abord à 10 %, puis à 8 % et 6 %, respectivement) et une réduction de la glycémie à jeun à 130 mg/dL à la fin de l’intervention. Les ulcères diabétiques ont continué à s’améliorer, et la patiente a pu de nouveau marcher seule. L’effet renforçateur de l’HPF sur la cicatrisation des plaies diabétiques et sur le DS en général a aussi été documenté dans des études in vivo.
Vingt participants masculins sains, dans une étude ouverte en cross-over, ont reçu 1 g de metformine deux fois par jour pendant une semaine, à la fois avec et sans 21 jours de traitement concomitant et préalable au millepertuis. Un test d’hyperglycémie provoquée par voie orale de deux heures a été réalisé, en plus de la détermination de la pharmacocinétique de la metformine. Selon leurs constatations, le millepertuis a réduit la clairance rénale de la metformine sans avoir d’effet sur aucun autre paramètre pharmacocinétique de la metformine. L’ajout de millepertuis a diminué l’aire sous la courbe concentration de glucose-temps [702 (IC à 95 %, 643-761) vs 629 min·mmol/L (IC à 95 %, 568-690), p = 0,003]. Une augmentation statistiquement significative de la réponse insulinique aiguë était la cause de cet effet. Chez les sujets masculins sains prenant de la metformine, le millepertuis augmente la sécrétion d’insuline, améliorant ainsi la tolérance au glucose indépendamment de la sensibilité à l’insuline.
H. perforatum est réputé contenir plusieurs constituants phytochimiques, tels que la rutine et des flavonoïdes, dont la quercétine et l’isoquercétine. Il est bien connu que les produits naturels dérivés de plantes, riches en composés bioactifs à l’efficacité scientifiquement prouvée — comme l’extrait de millepertuis discuté ici pour sa puissante action anti-inflammatoire — offrent un substitut ou un complément précieux aux interventions pharmaceutiques traditionnelles. Ces produits sont considérés comme plus sûrs et mieux adaptés à un traitement à long terme, les rendant particulièrement appropriés à une approche préventive. Des données suffisantes issues de la recherche in vitro et in vivo indiquent qu’H. perforatum possède de fortes propriétés antihyperglycémiantes et peu d’effets secondaires. Certains composants du millepertuis peuvent influencer le métabolisme du glucose ou la sensibilité à l’insuline, mais il est important de noter que davantage de recherches sont nécessaires pour tirer des conclusions définitives.
À l’exception possible des patients dépressifs, il faut reconnaître que l’interférence du millepertuis et de son composant l’HPF avec le métabolisme des médicaments est probablement un facteur majeur de l’usage limité du supplément dans les essais cliniques à ce jour. Le manque persistant de connaissances de la communauté scientifique sur les extraordinaires propriétés anti-inflammatoires du millepertuis pourrait être un autre facteur. En tout état de cause, la recherche clinique insuffisante menée jusqu’à présent représente une limitation temporaire de l’utilisation des caractéristiques du millepertuis, qui devrait être corrigée sous peu. Un autre point de vue intrigant est la découverte que plusieurs analogues de l’HPF conservent la capacité d’activer le canal potentiel de récepteur transitoire 6 (TRPC6), qui est probablement impliqué dans le mécanisme de l’action antidépressive de l’HPF, mais sont incapables d’induire l’activation du récepteur X des prégnanes et le métabolisme des médicaments. Davantage de recherches sont nécessaires pour déterminer si ces analogues conservent les propriétés anti-inflammatoires et antidiabétiques de l’HPF.
Effet antidiabétique et mécanismes — Revue narrative concluant qu’Hypericum perforatum (millepertuis) possède des propriétés antihyperglycémiantes prometteuses en tant que thérapie d’appoint du diabète. Composés clés : hyperforine (HPF, phloroglucinol prénylé, 2,0-4,5 %), hypéricine (HYP, naphtodianthrone), flavonoïdes (quercétine, rutine, hypéroside). Mécanismes rapportés : (1) inhibition des voies inflammatoires (STAT-1, NF-κB, MAPK) dans les cellules β pancréatiques → protection contre l’apoptose ; (2) action antioxydante (baisse des ERO, inhibition des AGE via l’HYP) → protection vasculaire endothéliale ; (3) inhibition des enzymes digestives α-amylase et α-glucosidase (extraits de racines les plus actifs) ; (4) effet insulinotrope (réduction de l’activité PARP) et normalisation glycémique in vivo (hyperforine 200 mg/kg) ; (5) stimulation de la thermogenèse (UCP1) contre l’obésité ; (6) soulagement de la douleur neuropathique et cicatrisation des ulcères du pied diabétique (cas humains). Niveau de preuve : FAIBLE. Preuves majoritairement in vitro et in vivo (rongeurs) ; données humaines limitées à des rapports de cas et à une petite étude cross-over (20 hommes sains). Les auteurs soulignent le manque d’essais cliniques et le risque majeur d’interactions médicamenteuses (induction du métabolisme hépatique). À vérifier avant tout usage.
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